Terletak di Via Salaria, katakombe ini tersebar di dua lantai dan mungkin mengambil namanya dari Priscilla dari keluarga senator Acili, yang namanya tercantum dalam salah satu prasasti hipogeum Acili di lantai pertama.

Asal-usulnya berbeda dengan katakombe lainnya karena pada awalnya tempat ini adalah sebuah arenarium, kemudian ditinggalkan.

Umat Kristiani mulai menggunakan galeri besar dan tidak beraturan yang membentuk lantai pertama katakombe pada awal abad ketiga, membangun sekitar dua puluh ceruk makam dan menggali ratusan relung di dinding.

Di area yang berdekatan terdapat cryptoporticus dengan Kapel Yunani dan lingkungan bawah tanah yang luas, yang lahir sebagai tempat pemakaman keluarga bangsawan dan kemudian terhubung ke katakombe.

Di antara para martir yang dimakamkan di Priscilla, kita mengingat saudara Felice dan Filippo, yang menjadi martir, mungkin di bawah kepemimpinan Diocletianus, bersama dengan ibu mereka, St Felicita dan lima saudara lainnya, Alessandro, Marziale, Vitale, Silano, dan Gennaro.

Banyak paus juga dimakamkan di Priscilla: Marcellino (296-304), Marcello (308-309), Silvestro (314-335), Liberius (352-366), Siricius (384-399), Celestino (422-432) dan Vigilius (537-555).

Di dalam hipogeum Acili, yang awalnya merupakan tangki air, prasasti Acili telah ditemukan dan dipamerkan. Di dalam Villa Ada terdapat Basilika yang dibangun oleh Paus Santo Silvestro yang berhubungan dengan makam Felice dan Filippo. Di area dekat basilika, sebuah Museum telah didirikan yang mengoleksi ratusan fragmen sarkofagus yang ditemukan selama penggalian di area katakombe.