Sejarah gereja ini memegang peranan penting dalam perkembangan kota Alcalá, ditambah lagi dengan perlindungan yang diberikan oleh para Uskup Agung Toledo sebagai tempat suci. Sebuah gereja didirikan di lokasi martyrium kuno tersebut. Bangunan itu dibangun kembali oleh Rodrigo Jiménez de Rada, tokoh utama di balik pembangunan Katedral Toledo, dan kemudian dikenal sebagai Kapel Para Uskup Agung. Gedung itu kemudian diperluas oleh Uskup Agung García Gudiel pada tahun 1290. Atas permintaan Uskup Agung Carrillo, gereja tersebut diangkat menjadi Gereja Kolateral pada tahun 1477 melalui sebuah bulla yang dikeluarkan oleh Paus Sixtus IV.
Kardinal Spanyol yang terkemuka, Pedro González de Mendoza, memperkenalkan era Renaisans ke gereja ini dan, bagi Kastilia, membawa keterbukaan terhadap aliran pemikiran baru. Pada masa itu, tepatnya pada tanggal 15 Desember 1485, Ratu Isabella I dari Kastilia melahirkan Putri Catherine — yang kelak dikenal sebagai Catherine dari Aragon — di Alcalá, yang kemudian dibaptis delapan hari kemudian di Gereja Kolateral (kini menjadi katedral sejak tahun 1991) oleh Kardinal Mendoza sendiri. Para Raja Katolik, Ferdinand dan Isabella, beserta anak-anak mereka — Pangeran Juan, yang saat itu berusia tujuh tahun, serta para Putri Juana, Isabel, dan María — menghadiri upacara pembaptisan tersebut.
Biara San Bernardo, salah satu situs biara terpenting pada abad ke-17 di Alcalá de Henares, didirikan oleh Kardinal Uskup Agung Toledo, Bernardo de Sandoval y Rojas.
Bagian dalamnya sungguh mengejutkan, secara sengaja kontras dengan fasadnya yang sederhana dan menyerupai tirai, dengan tata letak oval serta kubah oval megah yang menutupinya—yang merupakan kubah terbesar dari jenisnya di Spanyol.
Bangunan tersebut merupakan karya arsitek Juan Gómez de Mora, tokoh terkemuka pada masanya. Juan Gómez de Mora terkait dengan arsitektur kerajaan Felipe II melalui latar belakang keluarganya dan pendidikannya, meskipun karya-karyanya sendiri sebagian besar dihasilkan selama masa pemerintahan Felipe III dan Felipe IV.
Selama pembangunan gereja ini, Juan Gómez de Mora menyelingi pekerjaannya dengan proyek-proyek kerajaan, seperti keterlibatannya dalam pembangunan Pantheon di Biara El Escorial dan Kolese Kerajaan Ordo Yesuit di Salamanca.
Gereja ini mengambil Gereja Sant'Anna dei Palafrenieri di Roma—yang dirancang oleh Vignola—sebagai teladannya, yang pada gilirannya didasarkan pada buku Serlio berjudul Treatise on Architecture.
